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Biomarqueur prédictif des cancers gastriques, la CLDN18.2 est présente à tous les stades du cancer G/JOG.¹
- Les claudines sont une famille de protéines transmembranaires.2,3
- En tant que composant des jonctions serrées, les claudines sont impliquées dans la régulation de la perméabilité, de la fonction de barrière et de la polarité des cellules épithéliales.2,3
- Les recommandations de pratique clinique de l’ESMO soulignent le fait que la CLDN18.2 est un biomarqueur prédictif pour les patients atteints d’un cancer gastrique avancé.4
Les claudines sont présentes dans l’ensemble de l’organisme, mais 2 isoformes spécifiques de CLDN18 sont localisées dans certaines types de tissus.5,6
CLDN18.1
La CLDN18.1 est l’isoforme dominante dans les tissus pulmonaires sains et malins.
CLDN18.2
La CLDN18.2 est l’isoforme dominante dans le tissu gastrique sain et est souvent exposée en cas de tumeur maligne.
Qu’est-ce que la CLDN18.2 ?
Matteo Fassan, MD, PhD
Des données pré-cliniques ont montré que la CLDN18.2 peut être plus exposée à mesure que les tumeurs gastriques se développent5,7
CONFINÉE DANS LES TISSUS SAINS
PIÉGÉE ET EXPOSÉE LORS DE LA TRANSFORMATION MALIGNE
CONSERVÉE LORS DE LA PROGRESSION MÉTASTATIQUE
La détection de l’expression de la CLDN18.2 permet d’identifier une population de patient auparavant non caractérisée1
Selon 2 études internationales récentes menées chez des patients atteints d’un adénocarcinome CG/JOG localement avancé non résécable ou métastatique, ~38 % des cas présentaient ≥ 75 % de cellules tumorales avec une coloration membranaire CLDN18 modérée à forte (2+/3+).11,12
- Parmi les biomarqueurs du CG/JOG avancé, la CLDN18.2 est prépondérante11-14
- La détection de la CLDN18.2 peut être réalisée par la méthode de coloration IHC standard, comme pour de nombreux autres biomarqueurs11,12,14,15
Selon 2 études récentes menées chez des patients atteints de CG/JOG métastatique :
Pas de différence établit entre la prévalence des biomarqueurs sélectionnés et l’expression de la CLDN18.21,16 :
- HER2
- PD-L1
- dMMR
Il subsiste des besoins médicaux non couverts essentiels, particulièrement dans l’identification de nouvelles cibles de biomarqueurs.
- En France, les patients CG/JOG métastatiques ont une survie après diagnostic égale à 1 an17
- En 2023, 6 515 nouveaux cas de cancer gastrique (+ de 40% au stade avancé) ont été diagnostiqués en France18
CLDN18.1, isoforme 1 de la claudine ; CLDN18.2, isoforme 2 de la claudine ; dMMR, deficient mismatch repair (déficience de la réparation des mésappariements) ; ESMO, European Society for Medical Oncology ; CG/JOG, cancer gastrique/de la jonction oesogastrique ; HER2, human epidermal growth factor receptor-2 ; IHC, immunohistochimie ; PD-L1, programmed death ligand 1 ; TNM, tumour node metastases (métastases ganglionnaires).
Données issues de 2 études monocentriques. La première étude a été menée à Padoue, Italie et a inclus une large cohorte de patients CG au stade avancé (n=280) et de patients CG au stade précoce (n=70). La 2ème étude a été menée chez 408 patients japonais atteints de CG/JOG au stade avancé.16
Le profil d’expression de la CLDN18.2 est similaire pour divers paramètres histopathologiques21
- Entre les échantillons de résection (37,6%) et de biopsie (38,6%) de tumeur CG/JOG
- Dans le CG (39,9%) vs le CJOG (JOG) (37,5%)
- Entre les localisations proximale (44%) et distale (45,3%) dans le CG/JOG
- Sur des tissus d’archives et de référence (étude de dépistage) dans le CG/JOG* :
- entre les échantillons prélevés lors du dépistage (archives) et de référence, une concordance de 61,1 % de l’expression de la CLDN18.2 a été observée.
*Les délais ont varié entre la collecte des échantillons d’archives et des échantillons de référence (21 à 1 306 jours).
RÉSECTION D’UN CANCER GASTRIQUE
BIOPSIE D’UN CANCER GASTRIQUE
Une concordance élevée entre les échantillons primaires et métastatiques
Les données concernant les patients atteints de cancers CG/JOG suggèrent que l’expression de CLDN18.2 présente une grande concordance entre les échantillons de tumeurs primaires et métastatiques.9
Une étude portant sur 523 adénocarcinomes CG/JOG primaires et 135 métastases ganglionnaires synchrones appariées a montré9:
L’expression de la CLDN18.2 démontre une hétérogénéité intratumorale
Comme c’est le cas pour d’autres biomarqueurs tels que HER2, l’expression de la CLDN18.2 peut présenter une variabilité au sein d’une tumeur, ce qui doit être pris en compte lors de l’échantillonnage.23
Dans la même étude qui a démontré une concordance élevée entre les échantillons primaires et métastatiques, une hétérogénéité intratumorale en termes d’expression de la CLDN18.2 a été trouvée dans9 :
- 40,3%
des tumeurs primaires CG
- 33,6%
des tumeurs primaires gastro-oesophagiennes
- 28,8%
des métastases ganglionnaires
CLDN, claudine ; CLDN18.2, isoforme 2 de la claudine ; CG, cancer gastrique ; JOG, cancer de la jonxtion oesogastrique ; IHC, immunohistochimie
Références: 1. Pellino A, Brignola S, Riello E, et al. Association of CLDN18 protein expression with clinicopathological features and prognosis in advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinomas. J Pers Med 2021;11(11):1095. 2. Tsukita S, Tanaka H, Tamura A. The claudins: from tight junctions to biological systems. Trends Biochem Sci 2019;44(2):141-52. 3. Hu YJ, Wang YD, Tan FQ, Yang WX. Regulation of paracellular permeability: factors and mechanisms. Mol Biol Rep 2013;40:6123-42. 4. ESMO Gastric Cancer Living Guidelines (07-2023). https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline/diagnosis-pathology-and-molecular-biology/article/diagnosis-pathology-and-molecularbiology. Accessed 09-07-2023. 5. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res 2008;14(23):7624-34. 6. Niimi T, Nagashima K, Ward JM, et al. Claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lung- and stomach-speciìc isoforms through alternative splicing. Mol Cell Biol 2001;21(21):7380-90. 7. Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. Eur J Cancer 2018;100:17-26. 8. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelialmesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol 2014;15(3):178–96. 9. Coati I, Lotz G, Fanelli GN, et al. Claudin-18 expression in oesophagogastric adenocarcinomas: a tissue microarray study of 523 molecularly proìled cases. Br J Cancer 2019;121(3):257-63. 10. Rohde C, Yamaguchi R, Mukhina S, Sahin U, Itoh K, Türeci O. Comparison of claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol 2019;49(9):870-6. 11. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023;401(10389):1655-68. 12. Xu RH, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab + CAPOX in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2– locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: primary phase 3 results from GLOW. Presented at: March American Society of Clinical Oncology Plenary Series; March 22, 2023. 13. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-yi F, et al. HER 2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer 2015;18:476-84. 14. Fuchs Cs, Ozguroglu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD-L1-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2-year update of the randomized phase 3 KEYNOTE-061 trial. Gastric Cancer 2022;25:197-206. 15. Abrahao-Machado LF, Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: an update. World J Gastroenterol 2016;22(19):4619-25. 16. Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open 2023;8(1):100762. 17. Données BECOME study. Astellas 2023. 18. Lapôtre-Ledoux, et al. Incidence des principaux cancers en France métropolitaine en 2023 et tendances depuis 1990. Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, 2023. 12-13: p. 188-204. 19. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Gastric Cancer V.1.2023. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. Accessed 03-13-2023. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. 20. Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers V.2.2023. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. Accessed 03-13-2023. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. 21. Shitara K, Xu R, Moran D, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). Presented at the 2023 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2023; Chicago, IL, USA. 22. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor‑targeted immunotherapy. Biomarker Research 2022;10:38. 23. Grillo F, Fassan M, Sarocchi F, et al. HER2 heterogeneity in gastric/gastroesophageal cancers: from benchside to practice. World J Gastroenterol 2016;22(26):5879-87.